3月21日，來自北京大學基礎醫(yī)學院的張宏權教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上在線發(fā)表了題為“The DNMT1-PAS1- PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的長篇研究論文，揭示了DNA甲基轉移酶抑制劑地西他濱和PAS1-30nt-RNA聯(lián)合使用抑制乳腺癌生長和轉移的作用和分子機制。

　　該研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉移酶1(DNMT1) 通過結合并甲基化長鏈非編碼RNA-PAS1的啟動子，抑制PAS1的轉錄，而PAS1抑制乳腺癌的生長和轉移。PH20是人透明質酸酶家族的成員，能降解細胞外基質中的透明質酸促進乳腺癌的侵襲和轉移。DNMT1的抑制劑地西他濱(decitabine)通過抑制DNMT1的甲基轉移酶活性解除了PAS1啟動子的甲基化，最終來抑制PH20的表達，起到抑制乳腺癌侵襲和轉移的目的。研究人員也發(fā)現(xiàn)，PAS1與RNA結合蛋白vigilin相互作用維持了PAS1的穩(wěn)定性，增強PAS1的抗轉移能力。同時，PAS1也可招募抑制基因表達的組蛋白甲基轉移酶SUV39H1引發(fā)PH20基因的H3K9甲基化，導致其表達沉默。這樣PAS1與vigilin以及SUV39H1形成一個抑制PH20基因表達的三分子復合體，以雙重緘默的方式抑制PH20的促侵襲轉移作用。該團隊前期研究 (The EZH2-PHACTR2-AS1 -ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer，Cancer Research，2020, 80:2737–50) 表明，30 個核苷酸的PAS1部分序列與SUV39H1互作，可以起到與全長PAS1相同的抑制乳腺癌轉移的作用。因此，研究人員合成了長效的PAS1-30nt-RNA用于在實驗鼠中抑制乳腺癌的生長和轉移試驗。DNMT1抑制劑地西他濱與PAS1-30nt-RNA的聯(lián)合治療有效地阻斷了小鼠乳腺癌的生長和轉移。該研究揭示出DNMT1-PAS1-PH20軸在乳腺癌生長和轉移中的重要作用和分子機制，為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶點。

　　北京大學基礎醫(yī)學院博士生富燁楠，碩士生張茜和北京大學第三醫(yī)院主治醫(yī)劉嘯為本文的共同第一作者，張宏權教授和于宇副教授為本文的共同通訊作者。該研究得到中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院和分子腫瘤學國家重點實驗室周光飚教授的幫助。這項研究得到國家自然科學基金重點和面上項目、科技部重點基礎研究項目、北京市自然科學基金重點項目及北京大學重點基礎研究專項的支持。

　　原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00896-1