蛋白質(zhì)3D照片有望為眼部治療繪制新“戰(zhàn)略圖”

　　上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所的科研團(tuán)隊(duì)在人體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域再獲重大突破，成功解析了首個(gè)人源卷曲受體(Frizzled-4)三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，揭示了卷曲受體在無配體結(jié)合情況下特有的“空口袋”結(jié)構(gòu)特征，及其有別于以往解析的GPCR的激活機(jī)制。北京時(shí)間8月23日凌晨，這項(xiàng)重要研究成果在線發(fā)表于《自然》。

　　據(jù)悉，該項(xiàng)研究由iHuman研究所PI、生命學(xué)院助理教授徐菲課題組以及iHuman研究所趙素文課題組、美國VanAndel研究所等合作單位共同完成。

　　人體細(xì)胞表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其功能相當(dāng)于細(xì)胞的“信號(hào)兵”。這些“信號(hào)兵”負(fù)責(zé)細(xì)胞間的信息交流，進(jìn)而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)。它們與人們的日常生活密切相關(guān)——比如眼睛能看到燦爛的陽光，鼻子能聞到花朵的芬芳，舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣，其失調(diào)將導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因此，GPCR是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”，目前市場上超過30%的在售藥物都以GPCR為靶點(diǎn)。

　　卷曲受體(Frizzled)由于結(jié)構(gòu)上具有七次跨膜螺旋的保守性被通常認(rèn)為是一類非典型的GPCR，包括了Frizzled 1~10十個(gè)成員，負(fù)責(zé)介導(dǎo)細(xì)胞中控制發(fā)育的基本信號(hào)通路——Wnt信號(hào)通路。因此，卷曲受體與組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)、胚胎發(fā)育、血腦屏障的生成密切相關(guān)，其異常表達(dá)調(diào)控與多種人類疾病包括癌癥有關(guān)，是一類新興的癌癥治療靶點(diǎn)。其中Frizzled4對(duì)維持血腦屏障/血眼屏障的完整性發(fā)揮至關(guān)重要的作用，調(diào)控Frizzled4rrin通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)能調(diào)節(jié)血腦/血眼屏障的開關(guān)，這為藥物小分子進(jìn)出大腦提供了精密的調(diào)控方案。

　　近年來新報(bào)道的GPCR結(jié)構(gòu)層出不窮，為相關(guān)生物學(xué)功能研究和藥物設(shè)計(jì)帶來了重要的發(fā)展。然而對(duì)十個(gè)卷曲受體跨膜結(jié)構(gòu)域的了解仍然是空白，而這一結(jié)構(gòu)域正是受體參與激活信號(hào)通路和藥物針對(duì)位點(diǎn)的核心區(qū)域。

　　記者了解到，這項(xiàng)工作的主要困難和挑戰(zhàn)在于：以往發(fā)表的GPCR結(jié)構(gòu)通常都有一個(gè)或多個(gè)配體分子用于穩(wěn)定受體的活躍位點(diǎn)，使得蛋白更加穩(wěn)定易于結(jié)晶;而該研究中的卷曲受體Frizzled4缺乏這樣一個(gè)能夠用來穩(wěn)定蛋白的配體分子，因此要想獲得穩(wěn)定的蛋白和高質(zhì)量的晶體就非常困難?！盀榇耍覀兓巳甓鄷r(shí)間反復(fù)篩選蛋白的表達(dá)載體和結(jié)晶條件。”該論文第一作者楊仕璠說，“這一難點(diǎn)恰恰也成為了我們這項(xiàng)研究工作的一個(gè)亮點(diǎn)，我們報(bào)道的這個(gè)卷曲受體結(jié)構(gòu)成為已知的第一個(gè)真正意義上空口袋(即結(jié)合口袋里沒有配體)的受體結(jié)構(gòu)。這為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)提供了重要的研究基礎(chǔ)?！闭撐耐ㄓ嵶髡咝旆普f。

　　相關(guān)論文信息：DOI: 10.1038/s41586-018-0447-x

　　《中國科學(xué)報(bào)》 (2018-08-24 第1版 要聞)