2月23日，據(jù)浙江大學(xué)，丹麥哥本哈根大學(xué)終身正教授張國(guó)捷已于本周一全職加盟浙江大學(xué)，任生物演化研究中心講席教授。

　　據(jù)悉，張國(guó)捷教授近期科研成果相當(dāng)豐碩，2020年11月到2021年4月期間，張國(guó)捷教授團(tuán)隊(duì)在不到半年的時(shí)間內(nèi)，連續(xù)發(fā)表了6篇Nature/Cell!其中3篇封面文章!2021年4月發(fā)表的Nature論文被選為雜志封面，2021年2月背靠背發(fā)表兩篇cell，2020年11月，背靠背發(fā)表兩篇Nature，并被選為雜志封面!據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截止目前，張國(guó)捷教授發(fā)表的Nature, Science, Cell論文，已經(jīng)超過(guò)30篇!如此高質(zhì)高產(chǎn)，堪稱(chēng)傳奇!

　　張國(guó)捷，浙江大學(xué)生物演化研究中心講席教授。哥本哈根大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所兼職教授。2004年畢業(yè)于廈門(mén)大學(xué)，獲學(xué)士學(xué)位。2010年畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所，獲博士學(xué)位，2012年起在丹麥哥本哈根大學(xué)擔(dān)任助理教授，2017年轉(zhuǎn)為終身正教授。

　　迄今在國(guó)際知名雜志Nature, Science, Cell等期刊共發(fā)表研究論文200余篇，其中有數(shù)十篇為通訊作者身份發(fā)表在Nature, Science, Cell。論文總引用數(shù)超過(guò)3萬(wàn)次，自2018年連續(xù)多年入選全球高被引學(xué)者。實(shí)驗(yàn)室具有自由的學(xué)術(shù)研究氣氛，支持課題組成員獨(dú)立探索感興趣的課題。課題組組織了多個(gè)國(guó)際科研協(xié)作項(xiàng)目，與國(guó)內(nèi)外世界一流的研究單位和學(xué)者長(zhǎng)期開(kāi)展合作，為學(xué)生提供國(guó)際化的發(fā)展空間。

　　半年不到連發(fā)6篇Nature/Cell!其中3篇封面!

　　由張國(guó)捷帶領(lǐng)深圳華大生命科學(xué)研究院的生物多樣性基因組學(xué)團(tuán)隊(duì)于2020年11月至今，共發(fā)表4篇Nature和2篇Cell論文，其中3篇為雜志封面。

　　該團(tuán)隊(duì)致力于基因組學(xué)以及生物多樣性和社會(huì)行為演化等相關(guān)領(lǐng)域，發(fā)起并參與了多項(xiàng)研究項(xiàng)目：萬(wàn)種鳥(niǎo)類(lèi)基因組計(jì)劃、全球螞蟻基因組聯(lián)盟計(jì)劃、萬(wàn)種脊椎動(dòng)物基因組計(jì)劃、地球生物基因組計(jì)劃。

　　2021年4月28日，Nature在線(xiàn)發(fā)布了張國(guó)捷團(tuán)隊(duì)的論文并選為雜志封面，標(biāo)題為 “Evolutionary and biomedical insights from a marmoset diploid genome assembly” 。研究利用家系基因組測(cè)序(trio-binning approach)數(shù)據(jù)，組裝出普通狨猴(Callithrix jacchus)的父母本兩套高質(zhì)量基因組。因狨猴與人類(lèi)的諸多共同特征，狨猴是人類(lèi)疾病研究模型之一，可應(yīng)用到神經(jīng)學(xué)、生殖動(dòng)物學(xué)、干細(xì)胞研究、感染性疾病等多方面研究中。該文章利用狨猴高質(zhì)量基因組，對(duì)比了親本遺傳基因組，分析了胚系變異;并發(fā)現(xiàn)影響狨猴獨(dú)特生物學(xué)特性的相關(guān)基因，證明家系基因組測(cè)序法的實(shí)用性——可大力推進(jìn)人類(lèi)疾病學(xué)研究。

　　正常哺乳動(dòng)物的染色體是成對(duì)存在，分別來(lái)自父母雙方。這兩條同源染色體存在遺傳差異。但在DNA測(cè)序時(shí)，由于算法存在一定的差異性，所以只保留其中一種樣本。因此傳統(tǒng)染色體測(cè)序法無(wú)法組裝出雙倍基因組，只能給出隨機(jī)混合父或母本遺傳信息的單倍基因組。該研究采用家系基因組測(cè)序法，與傳統(tǒng)測(cè)序法不同，該方法將染色體中父母本兩套基因組獨(dú)立組裝，提供高染色體測(cè)序的質(zhì)量。

　　家系基因組測(cè)序法可直接比較兩個(gè)親本遺傳的基因組，利于辨識(shí)父母本套基因組的基因特異，包括單堿基變異(SNV)、基因的插入與缺失(INDELs)、大型基因組結(jié)構(gòu)性變異 (Large SVs) ?；蚪M結(jié)構(gòu)性變異貢獻(xiàn)了大量遺傳多樣化，具有重要的進(jìn)化學(xué)和醫(yī)學(xué)意義。研究證實(shí)家系基因組測(cè)序法可為父母本套等位基因差異提供高準(zhǔn)確性。從實(shí)驗(yàn)對(duì)象完整基因組中發(fā)現(xiàn)3.47百萬(wàn)個(gè)單堿基變異以及大約232,000 短基因插入與缺失。其中96.5%的單堿基變異與短序列匹配算法(short read mapping)結(jié)果相符。通過(guò)隨機(jī)選擇，99.6%的單堿基變異和95.2%的基因插入與缺失與PCR實(shí)驗(yàn)相符。研究通過(guò)比較兩個(gè)單倍體基因組，綜合共116,631 結(jié)構(gòu)性變異(SVs>50 bp)，發(fā)現(xiàn)被實(shí)驗(yàn)對(duì)象的體細(xì)胞雜合率大約為1.36%。

　　胚系變異是基因多樣性的又一導(dǎo)致基因多樣化的因素，并有推動(dòng)生物進(jìn)化和多種基因疾病的作用。然而因傳統(tǒng)基因組裝法無(wú)法區(qū)分父母本套基因組，導(dǎo)致部分可追蹤到親本起源的變異無(wú)法被研究。該研究使用的完整二倍體基因組裝法，可借鑒父母單倍體基因組，偵測(cè)從頭胚系突變(de novo mutation)。研究從父系和母系基因組的約41%的可調(diào)用位點(diǎn)中檢測(cè)到9個(gè)有效的從頭胚系變異。狨猴的從頭胚系突變的父系與母系比例為2：1。該比例低于人類(lèi)的4：1，卻和與人類(lèi)為近親的夜猴的比例近似(2.1：1)。研究發(fā)現(xiàn)狨猴每代每個(gè)基因的從頭胚系變異率為0.43*10^-8。

　　研究還通過(guò)完整二倍體基因組裝法解析了狨猴的X和Y染色體。通過(guò)比較人類(lèi)與猿猴的性染色體，發(fā)現(xiàn)狨猴的新性別分化區(qū)域(SDR)膨脹是一個(gè)進(jìn)化上的年輕事件。還觀察到狨猴的性染色體的假常染色體區(qū)域(PAR)上GC-堿基含量相比人類(lèi)更高。狨猴假常染色體(PAR)的雜合率(0.52%)為常染色體的平均雜合率(0.12%)的4.3倍，這表明較短的狨猴PAR中更強(qiáng)烈的重組導(dǎo)致更多突變。通過(guò)比較猿猴和人類(lèi)的X染色體上的擴(kuò)增錐基因(AGs)發(fā)現(xiàn)，在靈長(zhǎng)類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中，性關(guān)聯(lián)的擴(kuò)增錐基因經(jīng)歷了非常動(dòng)態(tài)的復(fù)制過(guò)程。

　　靈長(zhǎng)類(lèi)的Y染色體結(jié)構(gòu)變化較為快速。研究中比較了人類(lèi)與狨猴的Y染色體的雄性特異性區(qū)域(MSY)并且發(fā)現(xiàn)22個(gè)人類(lèi)MSY基因子狨猴基因中缺失。研究人員推測(cè)這些狨猴缺失的基因可能降低精子間競(jìng)爭(zhēng)，并與猿猴一夫一妻制社會(huì)有關(guān)。文章指出雖然普遍認(rèn)為狨猴的精子形成模式與人類(lèi)相似，但可能實(shí)際存在一些關(guān)鍵差異。

　　圖3：子代個(gè)體的兩套染色體一套來(lái)自于母親，一套來(lái)自于父親。傳統(tǒng)組裝策略獲得的是遺傳信息混合的基因組，新策略則可以通過(guò)父母本特異的序列得到遺傳自父母本的兩套完整的基因組數(shù)據(jù)(楊琛濤和周旸 繪)

　　總而言之，研究指出家系基因組測(cè)序法結(jié)合長(zhǎng)閱讀測(cè)序，產(chǎn)生的二倍體基因組具有高準(zhǔn)確率。相比于大多數(shù)基因組研究方法——僅使用雜合SNV——所發(fā)現(xiàn)的雜合率，家系基因組測(cè)序法發(fā)現(xiàn)的雜合率高10倍。并且此法獲得的二倍體組合包含更完整的兩條性染色體序列。文章認(rèn)為，這種策略可以更好地為雜合度高的二倍體物種生成高質(zhì)量基因組。該研究是二倍體物種 “完美基因組” 的一個(gè)成功范例。

　　2021年2月4日，張國(guó)捷團(tuán)隊(duì)在全球權(quán)威期刊Cell分別發(fā)表了題為“Tracing the genetic footprints of vertebrate landing in non-teleost ray-finned fishes”和 “African lungfish genome sheds light on the vertebrate water-to-land transition”的研究論文 。

　　兩篇論文分別通過(guò)研究原始輻鰭魚(yú)類(lèi)和非洲肺魚(yú)的基因組，為脊椎動(dòng)物從水生進(jìn)化為陸生的進(jìn)化之路填補(bǔ)了新的見(jiàn)解和關(guān)鍵資源。

　　化石證據(jù)表明，在總鰭魚(yú)類(lèi)和條鰭魚(yú)類(lèi)的祖先之前，許多與陸地進(jìn)化相關(guān)的特征和功能就已存在。在前一篇論文中，研究分析了多鰭魚(yú)、鱘魚(yú)、弓鰭魚(yú)、雀鱔等原始輻鰭魚(yú)類(lèi)的基因序列，證明頜類(lèi)脊椎動(dòng)物的祖先已經(jīng)擁有支持空氣呼吸的心肺系統(tǒng)的潛在基因網(wǎng)絡(luò)。

　　研究發(fā)現(xiàn)：1)通過(guò)與頜類(lèi)脊椎動(dòng)物基因組相比，原始輻鰭魚(yú)類(lèi)中存在四肢發(fā)育的增強(qiáng)子，這支持了相關(guān)調(diào)節(jié)四肢運(yùn)動(dòng)的遺傳基礎(chǔ)早在四足動(dòng)物起源之前就已出現(xiàn)的假說(shuō)。2)轉(zhuǎn)錄組分析證實(shí)了肺和魚(yú)鰾之間的同源性，并揭示了原始輻鰭魚(yú)肺相關(guān)功能基因的存在。原始輻鰭魚(yú)具有檢測(cè)空氣分子的嗅覺(jué)受體，且擁有與血管新生通路相關(guān)的高表達(dá)基因。3)原始輻鰭魚(yú)類(lèi)的心臟系統(tǒng)具備人類(lèi)心臟的動(dòng)脈圓錐結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)和多鰭魚(yú)之間，心臟系統(tǒng)基因有保守的調(diào)控機(jī)制;并且首次找到調(diào)控Hand2基因的保守調(diào)控原件。

　　肺魚(yú)是四足動(dòng)物現(xiàn)存的近親，保留著水—地過(guò)渡的祖先特征。張國(guó)捷團(tuán)隊(duì)在非洲肺魚(yú)一文中，進(jìn)行了非洲肺魚(yú)基因組的40gb染色體水平的組裝，這是有史以來(lái)最大的基因組組裝。肺魚(yú)基因組的大尺寸主要是由于反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。超長(zhǎng)基因的表達(dá)水平與其他基因相似，說(shuō)明肺魚(yú)已經(jīng)進(jìn)化出高轉(zhuǎn)錄效率以保持基因表達(dá)的平衡。研究通過(guò)研究呼吸系統(tǒng)中的肺表面活性劑蛋白相關(guān)基因的演化，發(fā)現(xiàn)：原始輻鰭魚(yú)類(lèi)已具備初步空氣呼吸能力，后肉鰭魚(yú)祖先呼吸能力增強(qiáng)，最終四足動(dòng)物演化出成熟的呼吸能力。此外，研究確定了一個(gè)控制四足動(dòng)物五指的潛在基因和調(diào)控元件——該原件在魚(yú)、蛇、鳥(niǎo)和人類(lèi)中皆有變異，還確定了肺魚(yú)和四足動(dòng)物共同擁有的負(fù)責(zé)抗焦慮的兩個(gè)重要基因。

　　2021年1月6日，張過(guò)捷團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表了名為“Platypus and echidna genomes reveal mammalian biology and evolution”的研究論文。

　　團(tuán)隊(duì)利用單分子測(cè)序技術(shù)和多種物理譜圖方法，獲得了高質(zhì)量的鴨嘴獸基因組。研究通過(guò)對(duì)比鴨嘴獸基因組和短鼻針鼴的基因序列，解析了單孔目動(dòng)物的復(fù)雜性染色體系統(tǒng)的起源和多樣性，這為哺乳動(dòng)物的進(jìn)化提供了關(guān)鍵見(jiàn)解。文章指出，單孔性染色體復(fù)合體起源于一種染色體環(huán)狀配置，這種配置可能是通過(guò)多對(duì)古老的常染色體之間的非同源的片段交換形成。團(tuán)隊(duì)還認(rèn)為，這種多對(duì)性染色體的形成，可能與多對(duì)性染色體之間明顯高于常染色體的相互作用有關(guān)。文章最后，通過(guò)進(jìn)一步的比較鴨嘴獸和針鼴基因組，揭示了與爬行類(lèi)和哺乳類(lèi)動(dòng)物相比，單孔目動(dòng)物在結(jié)合珠蛋白基因、泌乳基因和嗅覺(jué)、味覺(jué)基因上的顯著差異。

　　2020年11月11日，張國(guó)捷與加州大學(xué)圣克魯斯分校的Benedict Paten為共同通信，在Nature以封面文章形式發(fā)表了兩篇論文：“Progressive Cactus is a multiple-genome aligner for the thousand-genome era “和” Dense sampling of bird diversity increases power of comparative genomics “。

　　研究團(tuán)隊(duì)建立了適用于多物種的無(wú)參基因組對(duì)比和分析的新方法——Progressive Cactus。這一方法解決了多序列對(duì)比軟件的弊端，即無(wú)法識(shí)別特定序列以及丟失同源區(qū)域。新算法極大提高了跨物種的對(duì)比效率，減少了序列的丟失。相較于之前的鳥(niǎo)類(lèi)全基因組序列，由Cactus構(gòu)建的363只鳥(niǎo)類(lèi)全基因組對(duì)比序列在長(zhǎng)度上提升149%。

　　在第二篇論文中，研究通過(guò)Cactus算法分析了363個(gè)鳥(niǎo)類(lèi)基因組數(shù)據(jù)，建立了更完善的同源基因集合。在比較研究中使用的基因組多樣性的增加可以揭示更多的共享和譜系特異性變異，并改善對(duì)基因組特征的研究。這一基因組資源為跨物種比較分析中提供了新的視角，并有助于保護(hù)物種。