浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院趙俊杰研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)文,提出了一種全新的褶皺MOF薄膜,解鎖了MOF薄膜可拉伸的性能,賦予了MOF薄膜即插即用的潛力,為這類(lèi)材料在分離膜、柔性電子等領(lǐng)域的集成應(yīng)用開(kāi)辟了新的路線。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)文,闡述了氯胺酮腦區(qū)特異性作用背后的神經(jīng)基礎(chǔ),構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論,這將為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。
研究詳情↓
當(dāng)MOF薄膜有了褶皺……
金屬有機(jī)框架(MOF)是一類(lèi)新興的多孔晶體材料,在氣體存儲(chǔ)、分離、催化、傳感、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。然而,MOF粉末難溶難熔、薄膜又硬又脆,使這類(lèi)材料成型加工極為困難,以往一直是阻礙這類(lèi)材料集成應(yīng)用的瓶頸。
浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院趙俊杰研究團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的褶皺MOF薄膜,突破了上述難題。團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了限域界面合成的方法,通過(guò)“反應(yīng)-擴(kuò)散”控制,獲得了含有多種圖靈圖案的褶皺MOF薄膜,解鎖了MOF薄膜可拉伸的性能,賦予了MOF薄膜即插即用的潛力,為這類(lèi)材料在分離膜、柔性電子等領(lǐng)域的集成應(yīng)用開(kāi)辟了新的路線。這項(xiàng)研究成果于2024年8月9日發(fā)表在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science,論文題目為Wrinkled metal-organic framework thin films with tunable Turing patterns for pliable integration。
構(gòu)筑“皺褶”結(jié)構(gòu)的獨(dú)特方法
因具有超高比表面積、可靈活設(shè)計(jì)的化學(xué)組成、易于調(diào)控的孔道結(jié)構(gòu),MOF材料在許多領(lǐng)域展現(xiàn)了出色的應(yīng)用前景。將MOF材料加工成連續(xù)、致密的薄膜對(duì)于膜分離、電子器件、醫(yī)療設(shè)備等領(lǐng)域具有重大意義。然而,以往的MOF薄膜普遍又硬又脆,連微小的拉伸形變也難以承受。如何才能讓MOF薄膜獲得可拉伸的性能從而實(shí)現(xiàn)柔性集成呢?
趙俊杰團(tuán)隊(duì)找到了一種非常巧妙的方法——讓MOF薄膜形成“皺褶”結(jié)構(gòu),在大大增加其活性表面的同時(shí)還可以賦予其出色的形變能力。這種創(chuàng)新設(shè)計(jì)一舉改變了MOF薄膜“一拉就斷、一掰就碎”的命運(yùn),讓這類(lèi)材料煥發(fā)出全新的生命力。
為了制造出這種“皺褶”MOF薄膜,研究團(tuán)隊(duì)采用了一種基于“圖靈機(jī)制”的方法。1952年艾倫?圖靈(Alan Turing)提出了一種“反應(yīng)-擴(kuò)散”模型,用于解釋自然界中圖案形成的機(jī)制。在過(guò)去的七十多年中,圖靈圖案已在自然界許多的體系中被觀察到,比如動(dòng)物的斑紋、植物的花紋、珊瑚的結(jié)構(gòu)等。圖靈機(jī)制的關(guān)鍵在于,當(dāng)兩種化學(xué)物質(zhì)在特定條件下相互作用時(shí),它們的反應(yīng)-擴(kuò)散過(guò)程會(huì)導(dǎo)致局部的激活和長(zhǎng)程的抑制,從而產(chǎn)生斑紋狀圖案。
受圖靈理論的啟發(fā),研究團(tuán)隊(duì)巧妙地提出了一種限域界面合成的方法。他們?cè)谠訉映练e(ALD)的氧化鋅表面添加了聚合物覆蓋層,從而構(gòu)筑了一個(gè)限域反應(yīng)空間。在這個(gè)空間內(nèi),合成MOF的反應(yīng)試劑自上而下擴(kuò)散,氧化鋅表面釋放的堿性水解產(chǎn)物自下而上擴(kuò)散,從而形成一組相向運(yùn)動(dòng)的化學(xué)行波。通過(guò)數(shù)學(xué)建模與數(shù)值模擬,研究人員發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)控“反應(yīng)-擴(kuò)散”條件,可獲得形態(tài)各異的波的失穩(wěn)狀態(tài),即產(chǎn)生了圖靈圖案。進(jìn)一步地,研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中通過(guò)改變反應(yīng)試劑的濃度、聚合物覆蓋層的厚度,制備出5類(lèi)共13種圖靈圖案,獲得了形貌可調(diào)的皺褶MOF薄膜。這些圖案涵蓋了經(jīng)典的迷宮狀條紋、點(diǎn)狀、環(huán)狀等多種圖靈圖案類(lèi)型,與自然界中海鰻、箱鲀、豹等動(dòng)物的斑紋十分相似。
挖掘MOF薄膜的巨大潛力
引入褶皺結(jié)構(gòu)不僅大幅增加了MOF薄膜的有效表面積,而且賦予了薄膜出色的柔韌性,使其能夠承受高達(dá)53.2%的應(yīng)變而不被破壞。而MOF本體能夠承受的應(yīng)變常常不超過(guò)0.3%。
褶皺MOF薄膜優(yōu)異的力學(xué)性能使得MOF材料能像“貼紙”一樣輕松實(shí)現(xiàn)在不同基底之間的轉(zhuǎn)移。研究人員將其轉(zhuǎn)移到有機(jī)玻璃、多孔陶瓷、金屬電極等多種基底上,發(fā)現(xiàn)薄膜的結(jié)構(gòu)和性能可以得到完好保留。
通過(guò)這種靈活轉(zhuǎn)移的加工方式,研究團(tuán)隊(duì)制備出了基于MOF材料的氣體分離膜,實(shí)現(xiàn)了氫氣/二氧化碳的高效分離。此外,他們還將褶皺MOF薄膜轉(zhuǎn)移到柔性電極上,制造出可彎曲的濕度傳感器。通過(guò)這兩種應(yīng)用場(chǎng)景,我們可以窺見(jiàn)MOF薄膜即插即用的巨大潛力。
“這項(xiàng)研究為MOF薄膜材料提出了一種新的結(jié)構(gòu)形態(tài),實(shí)現(xiàn)了薄膜制造過(guò)程與功能化集成的解耦,賦予了這類(lèi)材料更具想象空間的應(yīng)用方式,希望我們的研究可以助力低碳化工、可穿戴設(shè)備、醫(yī)療健康等領(lǐng)域的發(fā)展。”趙俊杰說(shuō)。
本論文的第一通訊單位是浙江大學(xué),第一作者是浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院碩士研究生羅昕宇,通訊作者為其導(dǎo)師浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院“百人計(jì)劃”研究員趙俊杰。參與該項(xiàng)研究的還包括浙江大學(xué)羅英武教授、陳圣福教授、周昊飛研究員、徐彥副教授、博士研究生張銘、胡予繽、碩士研究生郝胤喧,上海同步輻射光源許子健、陳省,新加坡國(guó)立大學(xué)林藝良助理教授。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省“尖兵”“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目、浙江省杰出青年基金、中央高?;究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金等的資助支持。
在這個(gè)腦區(qū),氯胺酮打響抗擊抑郁“第一槍”
進(jìn)入人類(lèi)視野50多年來(lái),氯胺酮的“前半生”是麻醉劑或毒品“K粉”,后來(lái)因?yàn)榕R床上意外發(fā)現(xiàn)的快速抗抑郁效果,讓科學(xué)家看到了研發(fā)高效抗抑郁藥物的希望。氯胺酮從“魔鬼”到“天使”的切換,最大的挑戰(zhàn)來(lái)自于:人們能否準(zhǔn)確地把握氯胺酮抗抑郁的核心機(jī)制。
浙江大學(xué)胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn):氯胺酮在進(jìn)入抑郁大腦后,特異性地靶向了大腦中的“反獎(jiǎng)賞中心”——外側(cè)韁核腦區(qū)(LHb),該腦區(qū)神經(jīng)元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)闡述了腦區(qū)特異性現(xiàn)象背后的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ),并界定了神經(jīng)信號(hào)從外側(cè)韁核到海馬腦區(qū)的上下游關(guān)系。
此前,胡海嵐團(tuán)隊(duì)分別于2018年、2023年在Nature雜志發(fā)表論文闡述氯胺酮的快速和長(zhǎng)效抗抑郁機(jī)制。最新的研究論文Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant于2024年8月9日發(fā)表在Science雜志,為氯胺酮的抗抑郁“路線”完成了一塊重要的“拼圖”。它與前兩項(xiàng)研究一起,構(gòu)建起以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論,這將為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。
“平行”發(fā)力還是“定點(diǎn)”突破?
已有研究表明:氯胺酮主要是通過(guò)結(jié)合神經(jīng)元上的NMDA受體而起效的。也就是說(shuō),氯胺酮的主要分子靶點(diǎn)是NMDA受體。但是,NMDA受體在全腦廣泛表達(dá)、分布,氯胺酮是同步作用于全腦,還是首先作用于個(gè)別腦區(qū)?這在學(xué)術(shù)界尚無(wú)定論,也是理解氯胺酮作用機(jī)制的關(guān)鍵問(wèn)題。
要回答這個(gè)問(wèn)題并不簡(jiǎn)單。胡海嵐團(tuán)隊(duì)2018年發(fā)表的研究指出,氯胺酮的一個(gè)去向是外側(cè)韁核,它能遏制外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電從而緩解抑郁。其他科研團(tuán)隊(duì)的研究則提示,氯胺酮影響了大腦中的海馬區(qū)、皮層區(qū)等,引起了這些區(qū)域神經(jīng)可塑性方面的向好變化。到底孰先孰后或是“平行”發(fā)生,學(xué)術(shù)界缺乏直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
“氯胺酮快速起效的特性,為我們提供了時(shí)間上的區(qū)分度?!闭撐牡谝蛔髡?、博士后陳敏介紹了他們?cè)O(shè)計(jì)的一組實(shí)驗(yàn):在抑郁小鼠的腹腔注射氯胺酮,觀察小鼠大腦在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的變化?!霸趲追昼姷?、2小時(shí)的時(shí)間尺度內(nèi),外側(cè)韁核的神經(jīng)元活性出現(xiàn)了顯著下降;但讓人驚訝的是,海馬和皮層等其他腦區(qū)的神經(jīng)元活性幾乎沒(méi)有任何改變?!?/p>
無(wú)論是體外腦片觀察還是在體電生理記錄,都顯示外側(cè)韁核都是最先響應(yīng)的腦區(qū)?!斑@說(shuō)明氯胺酮對(duì)NMDA受體的作用呈現(xiàn)腦區(qū)特異性,而不是同步作用于多個(gè)腦區(qū)。最先響應(yīng)的腦區(qū)標(biāo)志著它與氯胺酮有更直接的相互作用?!焙拐f(shuō)。
一種分子何以“錨定”一個(gè)腦區(qū)
作為一種有機(jī)小分子,氯胺酮怎么會(huì)做出 “選擇”從而在特異腦區(qū)起效呢?胡海嵐認(rèn)為這不僅取決于氯胺酮本身,更大的因素來(lái)自于氯胺酮與神經(jīng)元的相互作用方式,以及局部神經(jīng)元的活動(dòng)特性。為此,研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比觀察了抑郁癥小鼠中的外側(cè)韁核和海馬兩個(gè)腦區(qū)。
“NMDA受體是一種離子通道,它們?cè)谏窠?jīng)元活躍時(shí)開(kāi)放?!闭撐牡诙髡唏R爽爽博士介紹,而氯胺酮的靶向位點(diǎn)在離子通道的內(nèi)部,在神經(jīng)元活躍NMDA受體打開(kāi)時(shí),氯胺酮才能趁機(jī)而入。因此它的阻斷具有活動(dòng)性依賴的特點(diǎn)?!睂?shí)驗(yàn)顯示,抑郁大腦外側(cè)韁核神經(jīng)元的活動(dòng)性明顯高于海馬椎體神經(jīng)元,這導(dǎo)致了氯胺酮有更多的機(jī)會(huì)結(jié)合阻斷外側(cè)韁核的NMDA受體。研究人員還嘗試調(diào)節(jié)兩個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元的活動(dòng)性,成功逆轉(zhuǎn)了它們對(duì)于氯胺酮的敏感程度。
細(xì)察兩個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元的突觸,研究人員還發(fā)現(xiàn)一處不同:外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸外NMDA受體儲(chǔ)備明顯小于海馬神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這意味著少量的氯胺酮就能“覆蓋”外側(cè)韁核的NMDA受體,從而表現(xiàn)出更高的“阻斷效率”。
由此,關(guān)于氯胺酮的腦區(qū)特異性機(jī)制,胡海嵐團(tuán)隊(duì)指出其背后有多重的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ):它是由氯胺酮活動(dòng)依賴的藥物特性、不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)性高低以及不同腦區(qū)突觸外NMDA受體的儲(chǔ)備等多種因素共同介導(dǎo)的。
誰(shuí)在上游,誰(shuí)在下游?
對(duì)于分子靶點(diǎn)的追蹤,胡海嵐團(tuán)隊(duì)已從NMDA受體這一大類(lèi)分子,聚焦到到特定腦區(qū)的NMDA受體,指出外側(cè)韁核的NMDA受體是氯胺酮作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。然而,對(duì)于氯胺酮抗抑郁作用的核心機(jī)制,不僅需要有分子靶點(diǎn)的描述,更需要在神經(jīng)環(huán)路層面揭示初始靶點(diǎn),特別是上游和下游的關(guān)系。
已有的研究提示,除了外側(cè)韁核,還有其他的腦區(qū)也參與了氯胺酮的抗抑郁作用。比如,氯胺酮經(jīng)腹腔注射還引起了海馬區(qū)五羥色胺和神經(jīng)生長(zhǎng)因子BDNF的升高,但沒(méi)有現(xiàn)成的證據(jù)表明誰(shuí)是主因。對(duì)此,研究人員設(shè)計(jì)了一組實(shí)驗(yàn):特異性局部敲除小鼠外側(cè)韁核神經(jīng)元的NR1(NMDA受體的亞基),氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行為學(xué)效果。對(duì)這只小鼠同樣進(jìn)行氯胺酮腹腔注射,它海馬區(qū)的五羥色胺和BDNF沒(méi)有出現(xiàn)明顯的升高。
“這說(shuō)明,外側(cè)韁核是氯胺酮作用的起始腦區(qū),其在海馬引起的反應(yīng)很可能是作為下游反應(yīng)參與了氯胺酮的抗抑郁作用?!焙拐f(shuō)。如果把氯胺酮在腦內(nèi)的作用路徑比作是打保齡球,外側(cè)韁核神經(jīng)元的NMDA受體就是其中的“1號(hào)球瓶”,氯胺酮在推倒“1號(hào)球瓶”后觸發(fā)了其他“球瓶”的系列反應(yīng)。
從理論到臨床
“氯胺酮為人類(lèi)認(rèn)識(shí)和攻克抑郁癥提供了一把鑰匙?!弊员臼兰o(jì)氯胺酮快速抗抑郁效果被發(fā)現(xiàn)以來(lái),學(xué)術(shù)界涌現(xiàn)了大量氯胺酮抗抑郁機(jī)制的研究。胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)是其中特色鮮明的一支,他們開(kāi)創(chuàng)了全新的研究視角,構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系。
2018年,胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)文闡述氯胺酮快速抗抑郁的腦機(jī)制,首次將抑郁癥與外側(cè)韁核的簇狀放電聯(lián)系起來(lái),指出氯胺酮能通過(guò)結(jié)合外側(cè)韁核神經(jīng)元上的NMDA受體抑制簇狀放電;2023年研究團(tuán)隊(duì)再次在Nature發(fā)文,闡釋氯胺酮長(zhǎng)效抗抑郁的腦機(jī)制,指出氯胺酮獨(dú)特的“嵌入式”作用機(jī)制促成了其藥效持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)高于其半衰期。此次Science的論文則致力于回答腦區(qū)特異性機(jī)制和藥物作用的上下游關(guān)系,這為完整理解氯胺酮抗抑郁機(jī)制添加了一塊重要“拼圖”,為氯胺酮的臨床用藥和新型抗抑郁藥物的研發(fā)改造提供了理論指導(dǎo)。
在理解氯胺酮的抗抑郁機(jī)制方面,學(xué)術(shù)界目前主要有兩種主流的學(xué)說(shuō):一種是“去抑制”假說(shuō),認(rèn)為抗抑郁是由于大腦中的“烏云”被驅(qū)散了,氯胺酮是通過(guò)抑制了腦內(nèi)過(guò)度激活的“剎車(chē)”從而緩解抑郁情緒的;而另一種是“神經(jīng)可塑”假說(shuō),認(rèn)為抗抑郁是由于增加了讓大腦快樂(lè)的物質(zhì)或連接,氯胺酮能促發(fā)大腦產(chǎn)生更多利于神經(jīng)生長(zhǎng)和建立突觸的物質(zhì)。胡海嵐最新的這項(xiàng)研究,一方面為外側(cè)韁核在“去抑制”過(guò)程中的核心作用提供了直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù);另一方面也不否認(rèn)神經(jīng)可塑性的影響,并進(jìn)一步界定了外側(cè)韁核腦區(qū)和其他腦區(qū)的神經(jīng)可塑性變化在抗抑郁路徑上的先后聯(lián)系?!斑@一工作將以上兩種假說(shuō)自然地聯(lián)系在一起,也為以往氯胺酮研究中發(fā)現(xiàn)的多種機(jī)制提供了更為統(tǒng)一的解釋。”胡海嵐說(shuō)。
胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)的一系列研究也引發(fā)了臨床上的關(guān)注與跟進(jìn)。此前,抑郁癥臨床治療的常見(jiàn)手段——深部腦刺激(DBS)很少注意到韁核腦區(qū),自2018年團(tuán)隊(duì)發(fā)文指出外側(cè)韁核的重要地位以來(lái),臨床上開(kāi)展了更大樣本的韁核DBS治療抑郁的研究。上海瑞金醫(yī)院和北京301醫(yī)院利用DBS抑制韁核放電,嘗試對(duì)13例難治型抑郁患者進(jìn)行治療,其中11例取得了顯著的療效?!芭R床上的反饋進(jìn)一步支持了我們以外側(cè)韁核為核心的抑郁癥新理論,也更加激勵(lì)我們繼續(xù)深入探索核心機(jī)制,為人類(lèi)最終攻克抑郁癥而努力。”馬爽爽說(shuō)。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心/腦機(jī)智能全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/良渚實(shí)驗(yàn)室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者,博士后陳敏為第一作者。此外,博士生馬爽爽、特聘研究員劉含笑、博士生董一言、湯景翔、倪哲一、段陳遲、博士后檀毅、李輝、楊艷副教授、華盛頓大學(xué)Christopher Lingle教授等也在其中做出了重要貢獻(xiàn)。本研究還得到了浙江大學(xué)段樹(shù)民教授、黃荷鳳教授,華東師范大學(xué)曹曉華教授、北京大學(xué)李毓龍教授的大力支持。李啟靖教授、Carlos Zarate教授、李浩洪教授為本研究提供了寶貴的指導(dǎo)和建議。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海高等研究院繁星科學(xué)基金、新基石科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。