浙江大學化學工程與生物工程學院趙俊杰研究團隊在《科學》發(fā)文，提出了一種全新的褶皺MOF薄膜，解鎖了MOF薄膜可拉伸的性能，賦予了MOF薄膜即插即用的潛力，為這類材料在分離膜、柔性電子等領(lǐng)域的集成應(yīng)用開辟了新的路線。

　　浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學學院胡海嵐教授團隊在《科學》發(fā)文，闡述了氯胺酮腦區(qū)特異性作用背后的神經(jīng)基礎(chǔ)，構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論，這將為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。

研究詳情↓

　　當MOF薄膜有了褶皺……

　　金屬有機框架（MOF）是一類新興的多孔晶體材料，在氣體存儲、分離、催化、傳感、生物醫(yī)學等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。然而，MOF粉末難溶難熔、薄膜又硬又脆，使這類材料成型加工極為困難，以往一直是阻礙這類材料集成應(yīng)用的瓶頸。

　　浙江大學化學工程與生物工程學院趙俊杰研究團隊提出了一種全新的褶皺MOF薄膜，突破了上述難題。團隊構(gòu)建了限域界面合成的方法，通過“反應(yīng)-擴散”控制，獲得了含有多種圖靈圖案的褶皺MOF薄膜，解鎖了MOF薄膜可拉伸的性能，賦予了MOF薄膜即插即用的潛力，為這類材料在分離膜、柔性電子等領(lǐng)域的集成應(yīng)用開辟了新的路線。這項研究成果于2024年8月9日發(fā)表在國際頂尖學術(shù)期刊Science，論文題目為Wrinkled metal-organic framework thin films with tunable Turing patterns for pliable integration。

　　構(gòu)筑“皺褶”結(jié)構(gòu)的獨特方法

　　因具有超高比表面積、可靈活設(shè)計的化學組成、易于調(diào)控的孔道結(jié)構(gòu)，MOF材料在許多領(lǐng)域展現(xiàn)了出色的應(yīng)用前景。將MOF材料加工成連續(xù)、致密的薄膜對于膜分離、電子器件、醫(yī)療設(shè)備等領(lǐng)域具有重大意義。然而，以往的MOF薄膜普遍又硬又脆，連微小的拉伸形變也難以承受。如何才能讓MOF薄膜獲得可拉伸的性能從而實現(xiàn)柔性集成呢？

　　趙俊杰團隊找到了一種非常巧妙的方法——讓MOF薄膜形成“皺褶”結(jié)構(gòu)，在大大增加其活性表面的同時還可以賦予其出色的形變能力。這種創(chuàng)新設(shè)計一舉改變了MOF薄膜“一拉就斷、一掰就碎”的命運，讓這類材料煥發(fā)出全新的生命力。

　　為了制造出這種“皺褶”MOF薄膜，研究團隊采用了一種基于“圖靈機制”的方法。1952年艾倫?圖靈(Alan Turing)提出了一種“反應(yīng)-擴散”模型，用于解釋自然界中圖案形成的機制。在過去的七十多年中，圖靈圖案已在自然界許多的體系中被觀察到，比如動物的斑紋、植物的花紋、珊瑚的結(jié)構(gòu)等。圖靈機制的關(guān)鍵在于，當兩種化學物質(zhì)在特定條件下相互作用時，它們的反應(yīng)－擴散過程會導(dǎo)致局部的激活和長程的抑制，從而產(chǎn)生斑紋狀圖案。

　　受圖靈理論的啟發(fā)，研究團隊巧妙地提出了一種限域界面合成的方法。他們在原子層沉積（ALD）的氧化鋅表面添加了聚合物覆蓋層，從而構(gòu)筑了一個限域反應(yīng)空間。在這個空間內(nèi)，合成MOF的反應(yīng)試劑自上而下擴散，氧化鋅表面釋放的堿性水解產(chǎn)物自下而上擴散，從而形成一組相向運動的化學行波。通過數(shù)學建模與數(shù)值模擬，研究人員發(fā)現(xiàn)通過調(diào)控“反應(yīng)-擴散”條件，可獲得形態(tài)各異的波的失穩(wěn)狀態(tài)，即產(chǎn)生了圖靈圖案。進一步地，研究團隊在實驗中通過改變反應(yīng)試劑的濃度、聚合物覆蓋層的厚度，制備出5類共13種圖靈圖案，獲得了形貌可調(diào)的皺褶MOF薄膜。這些圖案涵蓋了經(jīng)典的迷宮狀條紋、點狀、環(huán)狀等多種圖靈圖案類型，與自然界中海鰻、箱鲀、豹等動物的斑紋十分相似。

　　挖掘MOF薄膜的巨大潛力

　　引入褶皺結(jié)構(gòu)不僅大幅增加了MOF薄膜的有效表面積，而且賦予了薄膜出色的柔韌性，使其能夠承受高達53.2%的應(yīng)變而不被破壞。而MOF本體能夠承受的應(yīng)變常常不超過0.3%。

　　褶皺MOF薄膜優(yōu)異的力學性能使得MOF材料能像“貼紙”一樣輕松實現(xiàn)在不同基底之間的轉(zhuǎn)移。研究人員將其轉(zhuǎn)移到有機玻璃、多孔陶瓷、金屬電極等多種基底上，發(fā)現(xiàn)薄膜的結(jié)構(gòu)和性能可以得到完好保留。

　　通過這種靈活轉(zhuǎn)移的加工方式，研究團隊制備出了基于MOF材料的氣體分離膜，實現(xiàn)了氫氣/二氧化碳的高效分離。此外，他們還將褶皺MOF薄膜轉(zhuǎn)移到柔性電極上，制造出可彎曲的濕度傳感器。通過這兩種應(yīng)用場景，我們可以窺見MOF薄膜即插即用的巨大潛力。

　　“這項研究為MOF薄膜材料提出了一種新的結(jié)構(gòu)形態(tài)，實現(xiàn)了薄膜制造過程與功能化集成的解耦，賦予了這類材料更具想象空間的應(yīng)用方式，希望我們的研究可以助力低碳化工、可穿戴設(shè)備、醫(yī)療健康等領(lǐng)域的發(fā)展。”趙俊杰說。

　　本論文的第一通訊單位是浙江大學，第一作者是浙江大學化學工程與生物工程學院碩士研究生羅昕宇，通訊作者為其導(dǎo)師浙江大學化學工程與生物工程學院“百人計劃”研究員趙俊杰。參與該項研究的還包括浙江大學羅英武教授、陳圣福教授、周昊飛研究員、徐彥副教授、博士研究生張銘、胡予繽、碩士研究生郝胤喧，上海同步輻射光源許子健、陳省，新加坡國立大學林藝良助理教授。該研究獲得了國家自然科學基金、浙江省“尖兵”“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計劃項目、浙江省杰出青年基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金等的資助支持。

　　在這個腦區(qū)，氯胺酮打響抗擊抑郁“第一槍”

　　進入人類視野50多年來，氯胺酮的“前半生”是麻醉劑或毒品“K粉”，后來因為臨床上意外發(fā)現(xiàn)的快速抗抑郁效果，讓科學家看到了研發(fā)高效抗抑郁藥物的希望。氯胺酮從“魔鬼”到“天使”的切換，最大的挑戰(zhàn)來自于：人們能否準確地把握氯胺酮抗抑郁的核心機制。

　　浙江大學胡海嵐教授團隊研究發(fā)現(xiàn)：氯胺酮在進入抑郁大腦后，特異性地靶向了大腦中的“反獎賞中心”——外側(cè)韁核腦區(qū)（LHb），該腦區(qū)神經(jīng)元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點。研究團隊闡述了腦區(qū)特異性現(xiàn)象背后的神經(jīng)學基礎(chǔ)，并界定了神經(jīng)信號從外側(cè)韁核到海馬腦區(qū)的上下游關(guān)系。

　　此前，胡海嵐團隊分別于2018年、2023年在Nature雜志發(fā)表論文闡述氯胺酮的快速和長效抗抑郁機制。最新的研究論文Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant于2024年8月9日發(fā)表在Science雜志，為氯胺酮的抗抑郁“路線”完成了一塊重要的“拼圖”。它與前兩項研究一起，構(gòu)建起以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論，這將為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。

　　“平行”發(fā)力還是“定點”突破？

　　已有研究表明：氯胺酮主要是通過結(jié)合神經(jīng)元上的NMDA受體而起效的。也就是說，氯胺酮的主要分子靶點是NMDA受體。但是，NMDA受體在全腦廣泛表達、分布，氯胺酮是同步作用于全腦，還是首先作用于個別腦區(qū)？這在學術(shù)界尚無定論，也是理解氯胺酮作用機制的關(guān)鍵問題。

　　要回答這個問題并不簡單。胡海嵐團隊2018年發(fā)表的研究指出，氯胺酮的一個去向是外側(cè)韁核，它能遏制外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電從而緩解抑郁。其他科研團隊的研究則提示，氯胺酮影響了大腦中的海馬區(qū)、皮層區(qū)等，引起了這些區(qū)域神經(jīng)可塑性方面的向好變化。到底孰先孰后或是“平行”發(fā)生，學術(shù)界缺乏直接的實驗證據(jù)。

　　“氯胺酮快速起效的特性，為我們提供了時間上的區(qū)分度?！闭撐牡谝蛔髡?、博士后陳敏介紹了他們設(shè)計的一組實驗：在抑郁小鼠的腹腔注射氯胺酮，觀察小鼠大腦在短時間內(nèi)發(fā)生的變化?！霸趲追昼姷?、2小時的時間尺度內(nèi)，外側(cè)韁核的神經(jīng)元活性出現(xiàn)了顯著下降；但讓人驚訝的是，海馬和皮層等其他腦區(qū)的神經(jīng)元活性幾乎沒有任何改變?！?/p>

　　無論是體外腦片觀察還是在體電生理記錄，都顯示外側(cè)韁核都是最先響應(yīng)的腦區(qū)?！斑@說明氯胺酮對NMDA受體的作用呈現(xiàn)腦區(qū)特異性，而不是同步作用于多個腦區(qū)。最先響應(yīng)的腦區(qū)標志著它與氯胺酮有更直接的相互作用?！焙拐f。

　　一種分子何以“錨定”一個腦區(qū)

　　作為一種有機小分子，氯胺酮怎么會做出 “選擇”從而在特異腦區(qū)起效呢？胡海嵐認為這不僅取決于氯胺酮本身，更大的因素來自于氯胺酮與神經(jīng)元的相互作用方式，以及局部神經(jīng)元的活動特性。為此，研究團隊對比觀察了抑郁癥小鼠中的外側(cè)韁核和海馬兩個腦區(qū)。

　　“NMDA受體是一種離子通道，它們在神經(jīng)元活躍時開放?！闭撐牡诙髡唏R爽爽博士介紹，而氯胺酮的靶向位點在離子通道的內(nèi)部，在神經(jīng)元活躍NMDA受體打開時，氯胺酮才能趁機而入。因此它的阻斷具有活動性依賴的特點。”實驗顯示，抑郁大腦外側(cè)韁核神經(jīng)元的活動性明顯高于海馬椎體神經(jīng)元，這導(dǎo)致了氯胺酮有更多的機會結(jié)合阻斷外側(cè)韁核的NMDA受體。研究人員還嘗試調(diào)節(jié)兩個腦區(qū)的神經(jīng)元的活動性，成功逆轉(zhuǎn)了它們對于氯胺酮的敏感程度。

　　細察兩個腦區(qū)神經(jīng)元的突觸，研究人員還發(fā)現(xiàn)一處不同：外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸外NMDA受體儲備明顯小于海馬神經(jīng)元。研究團隊認為這意味著少量的氯胺酮就能“覆蓋”外側(cè)韁核的NMDA受體，從而表現(xiàn)出更高的“阻斷效率”。

　　由此，關(guān)于氯胺酮的腦區(qū)特異性機制，胡海嵐團隊指出其背后有多重的神經(jīng)學基礎(chǔ)：它是由氯胺酮活動依賴的藥物特性、不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動性高低以及不同腦區(qū)突觸外NMDA受體的儲備等多種因素共同介導(dǎo)的。

　　誰在上游，誰在下游？

　　對于分子靶點的追蹤，胡海嵐團隊已從NMDA受體這一大類分子，聚焦到到特定腦區(qū)的NMDA受體，指出外側(cè)韁核的NMDA受體是氯胺酮作用的關(guān)鍵靶點。然而，對于氯胺酮抗抑郁作用的核心機制，不僅需要有分子靶點的描述，更需要在神經(jīng)環(huán)路層面揭示初始靶點，特別是上游和下游的關(guān)系。

　　已有的研究提示，除了外側(cè)韁核，還有其他的腦區(qū)也參與了氯胺酮的抗抑郁作用。比如，氯胺酮經(jīng)腹腔注射還引起了海馬區(qū)五羥色胺和神經(jīng)生長因子BDNF的升高，但沒有現(xiàn)成的證據(jù)表明誰是主因。對此，研究人員設(shè)計了一組實驗：特異性局部敲除小鼠外側(cè)韁核神經(jīng)元的NR1（NMDA受體的亞基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行為學效果。對這只小鼠同樣進行氯胺酮腹腔注射，它海馬區(qū)的五羥色胺和BDNF沒有出現(xiàn)明顯的升高。

　　“這說明，外側(cè)韁核是氯胺酮作用的起始腦區(qū)，其在海馬引起的反應(yīng)很可能是作為下游反應(yīng)參與了氯胺酮的抗抑郁作用。”胡海嵐說。如果把氯胺酮在腦內(nèi)的作用路徑比作是打保齡球，外側(cè)韁核神經(jīng)元的NMDA受體就是其中的“1號球瓶”，氯胺酮在推倒“1號球瓶”后觸發(fā)了其他“球瓶”的系列反應(yīng)。

　　從理論到臨床

　　“氯胺酮為人類認識和攻克抑郁癥提供了一把鑰匙?！弊员臼兰o氯胺酮快速抗抑郁效果被發(fā)現(xiàn)以來，學術(shù)界涌現(xiàn)了大量氯胺酮抗抑郁機制的研究。胡海嵐研究團隊是其中特色鮮明的一支，他們開創(chuàng)了全新的研究視角，構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系。

　　2018年，胡海嵐研究團隊在Nature發(fā)文闡述氯胺酮快速抗抑郁的腦機制，首次將抑郁癥與外側(cè)韁核的簇狀放電聯(lián)系起來，指出氯胺酮能通過結(jié)合外側(cè)韁核神經(jīng)元上的NMDA受體抑制簇狀放電；2023年研究團隊再次在Nature發(fā)文，闡釋氯胺酮長效抗抑郁的腦機制，指出氯胺酮獨特的“嵌入式”作用機制促成了其藥效持續(xù)時間遠高于其半衰期。此次Science的論文則致力于回答腦區(qū)特異性機制和藥物作用的上下游關(guān)系，這為完整理解氯胺酮抗抑郁機制添加了一塊重要“拼圖”，為氯胺酮的臨床用藥和新型抗抑郁藥物的研發(fā)改造提供了理論指導(dǎo)。

　　在理解氯胺酮的抗抑郁機制方面，學術(shù)界目前主要有兩種主流的學說：一種是“去抑制”假說，認為抗抑郁是由于大腦中的“烏云”被驅(qū)散了，氯胺酮是通過抑制了腦內(nèi)過度激活的“剎車”從而緩解抑郁情緒的；而另一種是“神經(jīng)可塑”假說，認為抗抑郁是由于增加了讓大腦快樂的物質(zhì)或連接，氯胺酮能促發(fā)大腦產(chǎn)生更多利于神經(jīng)生長和建立突觸的物質(zhì)。胡海嵐最新的這項研究，一方面為外側(cè)韁核在“去抑制”過程中的核心作用提供了直接的實驗證據(jù)；另一方面也不否認神經(jīng)可塑性的影響，并進一步界定了外側(cè)韁核腦區(qū)和其他腦區(qū)的神經(jīng)可塑性變化在抗抑郁路徑上的先后聯(lián)系?！斑@一工作將以上兩種假說自然地聯(lián)系在一起，也為以往氯胺酮研究中發(fā)現(xiàn)的多種機制提供了更為統(tǒng)一的解釋?！焙拐f。

　　胡海嵐研究團隊的一系列研究也引發(fā)了臨床上的關(guān)注與跟進。此前，抑郁癥臨床治療的常見手段——深部腦刺激（DBS）很少注意到韁核腦區(qū)，自2018年團隊發(fā)文指出外側(cè)韁核的重要地位以來，臨床上開展了更大樣本的韁核DBS治療抑郁的研究。上海瑞金醫(yī)院和北京301醫(yī)院利用DBS抑制韁核放電，嘗試對13例難治型抑郁患者進行治療，其中11例取得了顯著的療效?！芭R床上的反饋進一步支持了我們以外側(cè)韁核為核心的抑郁癥新理論，也更加激勵我們繼續(xù)深入探索核心機制，為人類最終攻克抑郁癥而努力?！瘪R爽爽說。

　　浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學學院/教育部腦與腦機融合前沿科學中心/腦機智能全國重點實驗室/良渚實驗室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士后陳敏為第一作者。此外，博士生馬爽爽、特聘研究員劉含笑、博士生董一言、湯景翔、倪哲一、段陳遲、博士后檀毅、李輝、楊艷副教授、華盛頓大學Christopher Lingle教授等也在其中做出了重要貢獻。本研究還得到了浙江大學段樹民教授、黃荷鳳教授，華東師范大學曹曉華教授、北京大學李毓龍教授的大力支持。李啟靖教授、Carlos Zarate教授、李浩洪教授為本研究提供了寶貴的指導(dǎo)和建議。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項目、國家自然科學基金、上海高等研究院繁星科學基金、新基石科學基金等項目的資助。