中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部薛天教授、鮑進特任研究員團隊在探索光感知促進腦發(fā)育的神經(jīng)機制方面取得突破性進展。相關研究成果以“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”為題發(fā)表在國際著名期刊《CELL》上。

　　嬰幼兒在成長發(fā)育早期接受的感覺刺激(包括視覺、聽覺，觸覺等)對促進其大腦高級認知功能的發(fā)育至關重要。作為人類最重要的感知覺輸入，發(fā)育早期視覺(光)感知能促進多腦區(qū)的協(xié)同發(fā)育和高級腦功能的形成。先前的研究顯示，出生后即完全避光暗飼養(yǎng)會導致幼鼠多個感知覺皮層突觸形成的減緩，其中神經(jīng)肽催產(chǎn)素(oxytocin)可能是介導該過程的關鍵分子。然而，在發(fā)育早期視覺(光)是如何被感知、并通過何種神經(jīng)環(huán)路和分子機制促進了多腦區(qū)協(xié)同發(fā)育、以及幼年的視覺(光)剝奪對成年高級腦功能的影響尚不清晰。

　　哺乳動物的視覺感知起始于視網(wǎng)膜。哺乳動物視網(wǎng)膜中主要存在三類感光細胞：視桿細胞(rods)、視錐細胞(cones)和視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細胞(intrinsicallyphotosensitiveretinalganglioncells, ipRGCs)。不同于介導視覺圖像編碼的經(jīng)典成像視覺感光細胞(視桿細胞和視錐細胞)，ipRGCs通過其基因Opn4編碼的感光蛋白視黑素(melanopsin)特異性感知藍光波段的光，并主要介導非成像視覺功能，如晝夜節(jié)律光調(diào)節(jié)、瞳孔光反射和光調(diào)控情緒等。在發(fā)育過程中，ipRGCs是最早具有感光功能的視網(wǎng)膜感光細胞，這暗示ipRGCs可能是介導光促進幼年大腦發(fā)育最關鍵的感光細胞。

　　研究人員首先通過敲除編碼ipRGCs感光蛋白的基因Opn4，發(fā)現(xiàn)缺失ipRGCs感光能力(Opn4-/-)的新生鼠在出生后發(fā)育早期，其多個感覺皮層和海馬椎體神經(jīng)元的自發(fā)微小興奮性突觸后電流(mEPSC)頻率顯著降低，且形態(tài)學顯示椎體神經(jīng)元的樹突棘(spine)數(shù)量也顯著減少;而在出生后即完全避光暗飼養(yǎng)的實驗中，對照組與Opn4-/-新生鼠皮層和海馬的突觸功能與數(shù)量沒有顯著差異。這一結(jié)果提示，ipRGCs在出生后可能介導了光促進大腦突觸發(fā)生的現(xiàn)象。進一步，通過在Opn4-/-新生鼠視網(wǎng)膜ipRGCs中重新快速表達感光蛋白melanopsin，可以促進其皮層和海馬的突觸發(fā)生的顯著提高，證明在發(fā)育早期，ipRGCs是介導小鼠早期光感受促進腦高級認知區(qū)域突觸發(fā)生的充分且必要的條件(圖1)。

　　為了進一步探究ipRGCs的光感知促進皮層和海馬突觸發(fā)生的環(huán)路和分子機制，研究人員通過質(zhì)譜檢測、新生小鼠腦及視網(wǎng)膜神經(jīng)示蹤和調(diào)控，發(fā)現(xiàn)當ipRGCs被光激活后，會通過視網(wǎng)膜至下丘腦的ipRGCs-視上核(SON)-室旁核(PVN)神經(jīng)環(huán)路，激活視上核和室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元，進而提升了腦脊液中的催產(chǎn)素濃度;而催產(chǎn)素作為神經(jīng)元突觸建立的關鍵調(diào)控分子之一，直接促進了多個大腦皮層和海馬的突觸形成(圖1)。

　　為了探究發(fā)育早期光促進腦突觸發(fā)育對成年后高級腦認知能力的影響，研究人員通過訓練小鼠學習不同頻率的聲音刺激與獎勵/懲罰的相關性(Go/No-go行為學)，發(fā)現(xiàn)幼年期ipRGCs光感受的缺失，會導致小鼠成年后的學習速度顯著下降(圖2)，而這種成年后學習能力的缺陷可以被幼年時人為激活ipRGCs或視上核的催產(chǎn)素神經(jīng)元所挽救。

　　綜上，這項研究發(fā)現(xiàn)了發(fā)育早期視覺(光)感知促進大腦高級認知區(qū)域神經(jīng)元突觸協(xié)同發(fā)育的感光、神經(jīng)環(huán)路和分子機制，并揭示了發(fā)育早期光感知對成年腦高級認知能力的影響。該研究成果提示公共衛(wèi)生研究應關注新生兒日常的光環(huán)境，進一步探索光環(huán)境對新生兒大腦發(fā)育的影響。

　　研究團隊表示，下一步團隊將繼續(xù)深入探索發(fā)育早期的光輸入對哺乳動物健康和生存的影響，為優(yōu)化新生兒成長發(fā)育的環(huán)境提供科學依據(jù)。

　　圖1：發(fā)育早期ipRGCs介導的光感知通過激活視上核(SON)和室旁核(PVN)的催產(chǎn)素神經(jīng)元，促進不同大腦高級認知區(qū)域(大腦皮層、海馬等)神經(jīng)元突觸的協(xié)同發(fā)育。

　　圖2：發(fā)育早期ipRGCs介導的光感知提高成年后小鼠的學習能力。

　　(示意圖由中國科學技術大學人文與社會科學學院劉慧老師完善)

　　中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部博士生胡佳希、博士生史逸銘和鮑進特任研究員(現(xiàn)為中國科學院深圳先進技術研究院研究員)為本文的共同第一作者，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部薛天教授和鮑進特任研究員為本文的共同通訊作者。該成果得到了科技部、國家基金委、峰基金、安徽省、中科院以及中國科學技術大學的資助。

　　論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00912-6