(作者：李晨陽(yáng)，江慶齡  來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào))

　　1993年9月1日上午，一個(gè)瘦高個(gè)子、衣著樸素的西北小伙兒走進(jìn)中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)上海藥物所）。他叫楊玉社，是這一年的博士新生，剛剛辭去西安一家研究所的工作，來(lái)到上海，想要找一條和自己的專(zhuān)業(yè)方向——有機(jī)化學(xué)合成對(duì)口的出路。

　　完成報(bào)到手續(xù)后，楊玉社快步走進(jìn)一座實(shí)驗(yàn)樓，在二層一間辦公室門(mén)口深深吸口氣，然后叩響了門(mén)扉。迎接他的，是時(shí)年75歲的中國(guó)科學(xué)院院士嵇汝運(yùn)，也是楊玉社的博士生導(dǎo)師。這次會(huì)面，嵇汝運(yùn)要同他討論未來(lái)的博士課題。

　　“老師，我想做些有實(shí)用價(jià)值的項(xiàng)目?！睏钣裆鐫M(mǎn)腔熱忱地說(shuō)。

　　嵇汝運(yùn)聽(tīng)后從書(shū)桌上拿起一張薄薄的信箋，微笑著遞給楊玉社。只見(jiàn)信箋上布滿(mǎn)了淡藍(lán)色的字跡，頁(yè)面末端寫(xiě)著一個(gè)簡(jiǎn)短的標(biāo)題——藥物的不對(duì)稱(chēng)合成法。

　　楊玉社當(dāng)時(shí)并沒(méi)想到，他的人生即將由此改變，而中國(guó)藥物研發(fā)史也將書(shū)寫(xiě)一頁(yè)重要的篇章。

　　千呼萬(wàn)喚的“中國(guó)新藥”

　　對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，1993年不過(guò)是平凡的一年。但對(duì)中國(guó)的藥學(xué)人而言，這是一個(gè)值得銘記的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

　　上世紀(jì)八九十年代，中國(guó)一直在為融入全球經(jīng)濟(jì)而努力。為與國(guó)際接軌，我國(guó)承諾從1993年1月1日開(kāi)始實(shí)施《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法（1992年修正）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)專(zhuān)利法）。

　　在此之前，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)的西藥中，97%是仿制藥。專(zhuān)利法修正后，由于藥品受行政保護(hù)、專(zhuān)利保護(hù)等，很多情況下人們只能購(gòu)買(mǎi)昂貴的進(jìn)口藥。

　　時(shí)代的發(fā)展列出了嶄新的考題，需要生物醫(yī)藥領(lǐng)域的先行者來(lái)答卷。千呼萬(wàn)喚中，中國(guó)人自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物即將登上歷史的舞臺(tái)。

　　嵇汝運(yùn)交給楊玉社的那個(gè)課題，原本也是一個(gè)仿制藥課題。國(guó)內(nèi)一家大型藥企要仿制當(dāng)時(shí)銷(xiāo)量最好的氟喹諾酮抗菌藥物——左氧氟沙星，又苦于合成工藝非常復(fù)雜，便委托嵇汝運(yùn)課題組攻克這個(gè)難題。楊玉社到來(lái)前，這項(xiàng)工作已經(jīng)開(kāi)展了兩三年，卻一直沒(méi)有突破。

　　接到這個(gè)課題，楊玉社如獲至寶——這正是他最擅長(zhǎng)的有機(jī)化學(xué)合成。僅用一年多時(shí)間，他便解決了工藝問(wèn)題，做出了符合使用要求的產(chǎn)品。更巧妙的是，楊玉社繞開(kāi)了已申請(qǐng)專(zhuān)利的傳統(tǒng)合成路線(xiàn)，構(gòu)建出一種新方法，完美滿(mǎn)足了藥企的需求。

　　這個(gè)項(xiàng)目為上海藥物所“掙”得40萬(wàn)元，在當(dāng)時(shí)堪稱(chēng)一筆巨款。課題組喜氣洋洋地添置了不少新儀器、新設(shè)備。楊玉社這個(gè)初出茅廬的年輕人，一時(shí)間小有名氣。

　　但他們并沒(méi)有滿(mǎn)足于此。嵇汝運(yùn)問(wèn)楊玉社：能不能再挑戰(zhàn)一下，以現(xiàn)有化合物為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，形成一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新化合物？

　　早在上世紀(jì)70年代，嵇汝運(yùn)就撰文提倡對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以發(fā)展出更好用的新藥。

　　對(duì)以“沙星”命名的氟喹諾酮藥物來(lái)說(shuō)，這種結(jié)構(gòu)優(yōu)化極具現(xiàn)實(shí)意義。它們是銷(xiāo)量?jī)H次于頭孢菌素類(lèi)藥物的第二大類(lèi)抗感染藥物，已經(jīng)發(fā)展出數(shù)十個(gè)品種，為保障民眾身體健康筑起了重要防線(xiàn)。然而，盡管市場(chǎng)上各類(lèi)“沙星”不斷更新?lián)Q代，但或多或少都存在一些問(wèn)題，不盡如人意。即便賣(mài)得最好、用得最多的左氧氟沙星、莫西沙星，也難以避免光毒性、心臟毒性等副作用。此外，像“替補(bǔ)隊(duì)員”一樣，人們總是需要儲(chǔ)備所有抗生素藥物，以應(yīng)對(duì)耐藥菌株給臨床治療帶來(lái)的挑戰(zhàn)。

　　雖然我國(guó)在1967年便成功仿制出國(guó)外第一代氟喹諾酮藥物——萘啶酸，但之后40余年間，一直沒(méi)有自主研發(fā)的氟喹諾酮類(lèi)新藥上市。楊玉社明白嵇汝運(yùn)的苦心，便為自己定下一個(gè)目標(biāo)——改造出一個(gè)更安全、更有效的新“沙星”！

　　來(lái)之不易的神奇分子

　　新任務(wù)的挑戰(zhàn)，可比最初的課題大多了。

　　除了有機(jī)化學(xué)合成這個(gè)老本行外，楊玉社還得從頭學(xué)習(xí)藥物化學(xué)等學(xué)科知識(shí)。作為一名半路轉(zhuǎn)專(zhuān)業(yè)的博士生，他認(rèn)認(rèn)真真“蹭”了一年嵇汝運(yùn)講的課，打下了扎實(shí)的理論基礎(chǔ)。

　　嵇汝運(yùn)是國(guó)際藥物化學(xué)領(lǐng)域的名家，在上海藥物所為研究生開(kāi)設(shè)了《藥物化學(xué)概論》這門(mén)課程。楊玉社至今記得嵇汝運(yùn)在講臺(tái)上的風(fēng)采：“嵇先生授課很有風(fēng)格，就像講故事一樣。再?gòu)?fù)雜的問(wèn)題、再高深的知識(shí)，都能講得淺顯易懂。”

　　光聽(tīng)課還不夠，楊玉社還需要閱讀大量文獻(xiàn)。在那個(gè)年代，專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)是“奢侈品”，需要特地去圖書(shū)館借閱。

　　那時(shí)楊玉社的工作狀態(tài)常常是這樣的：白天去實(shí)驗(yàn)室，對(duì)反應(yīng)體系加熱、攪拌、回流，等它穩(wěn)定下來(lái)后，就利用中間3到4個(gè)小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間，趕忙跑到上海藥物所的圖書(shū)館查資料。通常一天要進(jìn)行兩三個(gè)反應(yīng)，他就這么來(lái)回跑兩三趟。

　　但所里的資料畢竟有限，所以楊玉社總是利用休息時(shí)間，去上海情報(bào)所（現(xiàn)上海圖書(shū)館）查閱更豐富的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)是用微縮膠片保存的，如果復(fù)印帶走，一頁(yè)要付兩三角錢(qián)，加起來(lái)比試劑還貴。楊玉社舍不得花這筆錢(qián)，就用放大鏡一卷一卷地瀏覽膠片，再一幀一幀地抄寫(xiě)在筆記本上。他在情報(bào)所里總是一“泡”一整天，餓了就胡亂啃點(diǎn)自帶的饅頭。

　　功夫不負(fù)有心人。漸漸地，氟喹諾酮類(lèi)藥物分子的主要類(lèi)別和改造歷程在楊玉社腦海中清晰起來(lái)，就像行軍者有了一張路線(xiàn)圖。

　　在這張“路線(xiàn)圖”的指引下，一個(gè)又一個(gè)自然界本不存在的分子在實(shí)驗(yàn)室中誕生了。最終，楊玉社總共合成了5類(lèi)62個(gè)新化合物，從中篩選出抗菌活性好的分子，再比較它們的水溶性、毒性、代謝速度……然而，大多數(shù)分子的表現(xiàn)還是不盡如人意。

　　在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，楊玉社以左氧氟沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，在母核5-位引入氨基。然而，不管?chē)L試多少次，這個(gè)反應(yīng)體系的溶液都無(wú)法析出晶體。

　　轉(zhuǎn)眼間，楊玉社就快博士畢業(yè)了。他不甘心，決定再試一次，結(jié)果依然沒(méi)有成功。廢棄的反應(yīng)溶液在實(shí)驗(yàn)桌上放置了10多天，當(dāng)楊玉社準(zhǔn)備把它倒掉時(shí)，卻驚訝地發(fā)現(xiàn)晶體析出來(lái)了。

　　楊玉社趕緊把這些結(jié)晶刮下來(lái)，經(jīng)過(guò)一系列測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它的各種性質(zhì)非常優(yōu)秀：具有很好的抗菌活性，與細(xì)菌作用2到4個(gè)小時(shí)，即可殺滅99%以上細(xì)菌；在氟喹諾酮類(lèi)藥物最重要的安全性指標(biāo)之一光毒性上，明顯低于當(dāng)時(shí)的主要產(chǎn)品洛美沙星、司帕沙星、氟羅沙星、環(huán)丙沙星，與諾氟沙星相仿，幾乎可以忽略不計(jì)；心臟毒性也在當(dāng)時(shí)臨床上最安全的左氧氟沙星的1/10以下。

　　此外，這些晶體還有一個(gè)不容忽視的優(yōu)點(diǎn)，那就是水溶性極強(qiáng)。在實(shí)驗(yàn)中，這一性質(zhì)讓它很難從溶液中析出晶體；但在臨床應(yīng)用上，則意味著它能被制成更多的藥品劑型。

　　楊玉社將這個(gè)新分子命名為“YH54”。未來(lái)，這個(gè)來(lái)之不易的分子將成功上市，成為中國(guó)第一個(gè)具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類(lèi)化學(xué)新藥——鹽酸安妥沙星。

　　新藥問(wèn)世的艱難歷程

　　1997年，上海藥物所申請(qǐng)了鹽酸安妥沙星及其系列化合物的專(zhuān)利。

　　從基礎(chǔ)研究的角度，他們已經(jīng)邁出了關(guān)鍵一步；但從藥物研發(fā)的角度，這只是萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步。

　　從1997年到2001年，楊玉社團(tuán)隊(duì)的研發(fā)幾乎陷入停滯。他先后聯(lián)系的幾家制藥企業(yè)都拒絕了投資邀請(qǐng)——盡管大環(huán)境已今非昔比，但很多藥企習(xí)慣了依靠仿制藥生存，對(duì)周期長(zhǎng)、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高的新藥開(kāi)發(fā)并不是很有信心。

　　直到2001年，安徽一家本土藥企接受了鹽酸安妥沙星的專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓?zhuān)S后藥物進(jìn)入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。

　　眾所周知，新藥研發(fā)就像勇闖“死亡谷”：安全嗎？有效嗎？能制成合適的劑型嗎？能適應(yīng)擴(kuò)大生產(chǎn)嗎？對(duì)人群有普適性嗎？任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都意味著科研人員和企業(yè)可能前功盡棄。

　　結(jié)果不負(fù)眾望，鹽酸安妥沙星通過(guò)了一輪又一輪考驗(yàn)，表現(xiàn)出優(yōu)異的特性和巨大的潛力。

　　臨床研究顯示，鹽酸安妥沙星克服了原有氟喹諾酮類(lèi)藥物抗菌活性不強(qiáng)、代謝性質(zhì)欠佳和副作用較大等缺陷。對(duì)呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織三大系統(tǒng)的細(xì)菌感染疾病，它的治療總有效率超過(guò)95%，不良反應(yīng)率僅1.2%，顯示出優(yōu)異的有效性和安全性；在相同的療程和療效下,其用藥總量1600毫克，比左氧氟沙星和莫西沙星少1200毫克；其半衰期長(zhǎng)達(dá)20個(gè)小時(shí)，意味著每天只須服用一次，有助降低患者漏服的可能性。

　　然而，這個(gè)性能優(yōu)異的中國(guó)首個(gè)創(chuàng)新藥“呱呱墜地”后，迎接它的仍然是一道又一道難關(guān)。

　　2007年，鹽酸安妥沙星開(kāi)始申報(bào)生產(chǎn)，這是藥品上市前最關(guān)鍵的“臨門(mén)一腳”。上海藥物所時(shí)任所長(zhǎng)丁健非常關(guān)心這項(xiàng)工作，兩次赴北京參加國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）組織的專(zhuān)家審評(píng)會(huì)。

　　但他很快發(fā)現(xiàn)，這些從全國(guó)各地邀請(qǐng)來(lái)的審評(píng)專(zhuān)家，同樣是“摸著石頭過(guò)河”，由于缺少審評(píng)自主創(chuàng)新藥物的經(jīng)驗(yàn)，在很多問(wèn)題上缺乏明確和公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。有時(shí)針對(duì)同一個(gè)問(wèn)題，楊玉社不得不反復(fù)介紹、講解好幾次，甚至遇到過(guò)審評(píng)會(huì)上對(duì)同一問(wèn)題專(zhuān)家意見(jiàn)不同的情況。

　　最終，經(jīng)過(guò)丁健等從專(zhuān)業(yè)角度出發(fā)的科學(xué)陳述，鹽酸安妥沙星終于通過(guò)了第二次評(píng)審，并于2009年4月15日獲得原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書(shū)，成功上市。

　　鹽酸安妥沙星上市后，很快使同類(lèi)進(jìn)口藥降價(jià)10%至15%。后來(lái)十幾年間，鹽酸安妥沙星陸續(xù)走進(jìn)全國(guó)22個(gè)省份的300多家醫(yī)院，先后進(jìn)入11個(gè)省份的醫(yī)保藥品目錄。經(jīng)過(guò)IV期臨床研究和上市后數(shù)百萬(wàn)人的使用證實(shí)，鹽酸安妥沙星的綜合性能在國(guó)際同類(lèi)產(chǎn)品中名列前茅。

　　回顧這段往事時(shí)，已成為中國(guó)工程院院士的丁健感慨萬(wàn)千：“鹽酸安妥沙星的問(wèn)世，就像一個(gè)孩子蹣跚學(xué)步——搖搖晃晃，走一步摔幾跤，看起來(lái)沒(méi)那么順利，但這是必須經(jīng)歷的過(guò)程。不從走路學(xué)起，我們是跑不起來(lái)的。沒(méi)有第一個(gè)創(chuàng)新藥在跌跌撞撞中闖出一條路來(lái)，我國(guó)新藥研發(fā)事業(yè)就不可能在國(guó)際賽道上奔跑?！?/p>

　　正是這樣充滿(mǎn)艱辛的嘗試，讓學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界、醫(yī)院、政府等各方力量看到，要做好一個(gè)藥物，需要整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的統(tǒng)籌和協(xié)調(diào)，需要大環(huán)境、全流程的合作和支持。

　　厚積薄發(fā)的歷史進(jìn)程

　　鹽酸安妥沙星一路闖關(guān)的那些年，中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域正在經(jīng)歷一場(chǎng)深刻的變革。

　　1995年，世界貿(mào)易組織（WTO）成立。從一開(kāi)始，中國(guó)政府便在為加入WTO而積極籌劃。這也意味著，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)需要更加嚴(yán)格地遵守有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的國(guó)際協(xié)定，該領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展、自立自強(qiáng)已經(jīng)是刻不容緩的命題。

　　從1996年開(kāi)始，國(guó)家為加強(qiáng)醫(yī)藥領(lǐng)域的科技創(chuàng)新，先后實(shí)施了3個(gè)大型計(jì)劃，即“新藥開(kāi)發(fā)（1035）科技專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)”、“創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化”重大科技專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)”）。上海藥物所原所長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士陳凱先正是這一系列科技專(zhuān)項(xiàng)的發(fā)起者和總體專(zhuān)家組成員。

　　令陳凱先印象最深刻的，是“新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)”的誕生歷程。21世紀(jì)初，國(guó)務(wù)院開(kāi)始籌劃制定《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020年）》，要在諸多科技創(chuàng)新領(lǐng)域部署16個(gè)國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)。

　　競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。當(dāng)時(shí)流傳著一個(gè)說(shuō)法：入選的成果要像探月工程、大飛機(jī)一樣使人眼前一亮、振奮民族精神，一個(gè)小小的藥片憑什么進(jìn)入重大專(zhuān)項(xiàng)？但藥學(xué)專(zhuān)家們清楚，新藥創(chuàng)制關(guān)系著人民群眾的健康福祉，關(guān)系著我國(guó)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)能否不再受制于人，重要性不可小覷。

　　2004年，陳凱先牽頭起草了一份建議書(shū)，得到100多位兩院院士的署名支持，對(duì)“新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)”的立項(xiàng)發(fā)揮了重要作用。

　　隨著重大專(zhuān)項(xiàng)立項(xiàng)實(shí)施，我國(guó)新藥研究和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展駛?cè)搿翱燔?chē)道”，開(kāi)啟了前所未有的高速發(fā)展階段。

　　得益于“新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)”的支持，鹽酸安妥沙星項(xiàng)目推進(jìn)得更為順利。而這個(gè)“小小的藥片”也不負(fù)眾望：作為我國(guó)自1993年實(shí)施專(zhuān)利法以來(lái)的第一個(gè)化學(xué)創(chuàng)新藥物，拿到了首張1.1類(lèi)新藥證書(shū)，被“新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)”評(píng)為重大標(biāo)志性成果，并榮獲2017年度國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

　　在學(xué)術(shù)期刊《抗生素雜志》（The Journal of Antibiotics）發(fā)表的一篇綜述論文中，國(guó)外學(xué)者將鹽酸安妥沙星列為2000—2011年全球上市的8個(gè)氟喹諾酮藥物之一，表明這一新藥已受到國(guó)際認(rèn)可。

　　經(jīng)過(guò)20多年的篳路藍(lán)縷，近年來(lái)我國(guó)新藥研發(fā)呈現(xiàn)出厚積薄發(fā)的態(tài)勢(shì)，每年約有二三十種新藥涌現(xiàn)，當(dāng)前正在研發(fā)的新藥數(shù)量?jī)H次于美國(guó)，在全世界排名第二。

　　以今天的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，鹽酸安妥沙星的“創(chuàng)新”級(jí)別也許并不是很高。但人們不會(huì)忘記這個(gè)“小小的藥片”，曾經(jīng)以怎樣的勇氣開(kāi)辟出一條前所未有的路，又如何在漫長(zhǎng)的空白中點(diǎn)上濃墨重彩的第一筆。

　　楊玉社更忘不了，鹽酸安妥沙星上市前夕，他懷著激動(dòng)的心情去見(jiàn)恩師嵇汝運(yùn)。九旬高齡的嵇先生，已進(jìn)入人生的最后階段，多數(shù)時(shí)候連身邊的人都認(rèn)不出了。但當(dāng)陳凱先和楊玉社告訴他這個(gè)好消息時(shí)，先生飽經(jīng)滄桑、似乎已經(jīng)遺忘了一切的臉上，分明浮現(xiàn)出一抹微笑。

　　他仿佛在說(shuō)：“好樣的?！?/p>